Als zwölftes Expeditionsteam der geheimen Organisation Southern Reach werden vier Wissenschaftlerinnen in ein Gebiet geschickt, das als Area X bekannt ist. Seit vor 30 Jahren ein unbekanntes Ereignis den Landstrich erschütterte, überwuchert dort nun die Natur die letzten Überbleibsel menschlicher Zivilisation. Doch ihr Auftrag ist nicht einfach: Die Gruppe soll nicht nur das Areal und seine Tier- und Pflanzenwelt erforschen, sondern auch die Ursachen für das mysteriöse Unglück aufdecken. Die Mitglieder der vorherigen elf Forscherteams starben entweder an Krebs, begingen Suizid oder verschwanden spurlos.

Nachdem Thomas (Dylan O'Brien) dem Labyrinth entkommen ist und die Brandwüste durchquert hat, sind die Abenteuer für ihn und seine Freunde noch längst nicht ausgestanden. Ein Jahr ist vergangen. Inzwischen haben er, Newt (Thomas Brodie-Sangster), Minho (Ki Hong Lee) und Teresa (Kaya Scodelario) so einiges in Erfahrung gebracht. Sie wissen nun, dass sie Teil eines groß angelegten Experiments waren, mit dem die Organisation Wicked ein Heilmittel für die weltweit ausgebrochene Seuche namens Der Brand finden wollte, die Menschen in tollwütige Bestien verwandelt. Thomas gehört zu den wenigen Personen, die gegen den letztendlich tödlich endenden Virus immun sind, und so fällt es nun ihm zu, den Verfall der Menschheit aufzuhalten.

Seit ihrem achten Lebensjahr sind Abbie (Gugu Mbatha-Raw) und Sam (Michiel Huisman) Seelenverwandte und dafür bestimmt, ewig zusammen zu sein. Mittlerweile leben sie glücklich in New York, sind verlobt und planen ihre Hochzeit. Doch dann kommt eine erschütternde Nachricht: Abbie ist todkrank. Getrieben von dem Wunsch, dass sie nicht will, dass ihre große Liebe von nun an alleine sein wird, macht sie sich auf, eine neue Frau für Sam zu finden. Doch beim Umgang mit ihrer Krankheit begegnet sie so unterschiedlichen Leuten wie Myron (Christopher Walken), Kate (Kate McKinnon) und Mitch (Steve Coogan), die eines gemeinsam haben: Während sie ebenfalls am Sterben sind, konzentrieren sie sich auf das Leben…